Hormonelle Störungen

Die Therapie der hormonellen Störungen bei bestehendem Kinderwunsch ist eine sehr aufwendige und langwierige Therapieform. Wir wissen von einigen Krankheitsbildern wie dem idiopathischen hypogonadotropen Hypogonadismus bzw. der Pubertas tarda oder dem Kalman-Syndrom, dass diese Formen der Samenproduktionsstörung sehr gut therapierbar sind, allerdings ist ein Therapiezeitraum von mindestens 1/2 Jahr und mehr notwendig. Die beiden Therapieformen sind auf der einen Seite eine Hormonpumpe, die am Körper getragen wird und alle 2 Stunden mit einem Hormonimpuls die Gehirnanhangsdrüse stimuliert, welche in weiterer Folge dann die Samen- und Sexualhormonproduktion im Hoden anregt. Diese pulsatile LHRH-Therapie wird in meiner andrologischen Ambulanz angeboten und die Patienten entsprechend auch nachgesorgt.

Ein vollkommen neuer Ansatz der Therapie dieses Krankheitsbildes ist die Anwendung von rekombinantem FSH. Durch die Kooperation mit der Salzburger Gebietskrankenkasse sind wir das einzige Zentrum in Österreich, welches diese neue Form der hormonellen Stimulation anbieten darf, anstatt permanent eine Pumpe tragen zu müssen. Dabei ist nur 3 x in der Woche eine kleine Spritze in das Unterhautfett notwendig und damit erzielt man eine nachhaltige und sehr gute Stimulation der Samenproduktion. Das Setzen der Spritze lernt der Patient selbst und führt sie dann zu Hause selbständig fort.

Klimakterium des Mannes ?

Das Serumtestosteron nimmt mit zunehmendem Alter des Mannes ab. Als klinisches Bild für diese Hormonveränderung wurde und wird fälschlicherweise der Begriff „Andropause oder Klimakterium virile“ verwendet. Die physikalischen Veränderungen und Symptome sind teilweise der von Frauen im Klimakterium ähnlich, allerdings treten diese Veränderungen beim Mann protrahiert und nur bei etwa 20% der Männer ein. Bei Frauen am Ende ihres reproduktiven Lebensabschnittes, findet sich eine zeitlich gut definierte Periode mit verminderter ovarieller Reservekapazität, Sistieren der monatlichen Regelblutung (Menopause), und damit verbunden eine Vielzahl hormoneller und physischer Beschwerden. Im Gegensatz dazu findet sich beim Mann kein plötzlicher Verlust der Leydigzellfunktion. Aufgrund der langsam abnehmende Testosteronproduktion und der damit einsetzenden klinischen Symptomatik ist es viel schwieriger, die Veränderungen beim alternden Mann zu diagnostizieren und dementsprechend zu therapieren. Aus diesem Grund sollte man die Terminologien „männliche Menopause“, „männliches Klimakterium“ oder auch „Andropause“ nicht verwenden. Der deskriptive und sicherlich für dieses Krankheitsbild zutreffendste Terminus ist der im englischen Sprachraum verwendete Begriff „Androgen Decline in the Aging Male“ (ADAM) oder „Partielles Androgendefizienzsyndrom beim Alternden Mann“ (PADAM), bzw. Late Onset Hypogonadism (LOH). 
Wie auch immer das klinische Bild benannt wird, das Androgendefizit beim alternden Mann ist ein Hauptinteressensgebiet der Andrologie, wird aber auch von der Laienpresse gerne als Lifestyle Thema aufgegriffen. Der Wissensstand beim Hypogonadismus des alternden Mannes ist nach wie vor sehr gering und genaue Richtlinien für die Therapie desselben sind rar. In den folgenden Abschnitten wird sowohl auf die Indikationsstellung als auch die verschiedenen Substitutionsmöglichkeiten eingegangen.


Androgenabnahme beim Alternden Mann

Biochemische Veränderungen:
Die Testosteronsynthese im Hoden des Mannes beträgt normalerweise zwischen 6 und 8 mg pro Tag. Mit zunehmenden Alter nehmen die Serumtestosteronspiegel sukzessive ab, allerdings gibt es noch keine altersspezifischen Testosteron-Normwerte . Der Beginn, die Geschwindigkeit und die Ausprägung dieser Androgenabnahme sind variabel. Als grobe Schätzung kann man annehmen, daß sich das Serumtestosteron ab dem 50. Lebensjahr um ungefähr 1% pro Jahr verringert. Zusätzlich verflacht die zirkadianen Testosteronrhythmik mit zunehmenden Alter und die morgendlichen Testosteronspitzen sind nicht mehr so ausgeprägt.
Aufgrund der bisherigen Messungen weiß man, daß ungefähr 7% der Männer unter dem 60. Lebensjahr, aber mehr als 20% der Männer über dem 60. Lebensjahr an einem Hypogonadismus leiden (Gray et al. JCEM 73:1016; 1991). Dies würde bedeuten, daß ein nur geringer Teil der männlichen Bevölkerung an PADAM leidet. Das muß nicht unbedingt der Wahrheit entsprechen, da mit zunehmenden Alter auch die Spiegel von sexualhormonbindenden Globulin (SHBG) zunehmen und damit die Konzentration das bioverfügbaren Testosterons abnimmt. 




Hormonelle Abklärung

Bei Patienten, bei denen ein Hypogonadismus vermutet wird, sollten folgende Untersuchungen durchgeführt werden:
1. Zwei Serumtestosteronwerte sollten in der Zeit zwischen 7.00 Uhr und 10.00 Uhr vormittags an 2 verschiedenen Tagen ermittelt werden. Der beste Parameter dafür wäre das bioverfügbare Testosteron (freies und albumingebundenes Testosteron), da besonders beim älteren Mann die totalen Testosteronwerte nicht genügend aussagekräftig sein können.
2. Es sollte auch luteinisierendes Hormon (LH), follikelstimulierendes Hormon (FSH) und Prolaktin abgenommen werden. Bei jungen Patienten führen die Parameter von niederem Serumtestosteron und erhöhten Gonadotropinen zu der Diagnose des primären oder hypergonadotropen Hypogonadismus, welche ebenfalls mit entsprechender Testosteronsubstitution zu therapieren ist. Bei älteren Patienten ist dieses Krankheitsbild nicht so klar definiert und zusätzliche Laborparameter wie zum Beispiel die Messung von sexualhormonbindenden Globulinen könnten evtl. die Interpretation von niederen Gesamttestosteronwerten erleichtern. Unbedingt sollte auch das prostataspezifische Antigen (PSA-Wert) bestimmt werden. Gleichzeitig mit einer adäquaten Rektaluntersuchung, sollte damit die Wahrscheinlichkeit ein Prostatakarzinom zu übersehen, minimiert werden.

Klinische Manifestation

Dem Urologen sind die Manifestationen der chirurgischen und chemischen Kastration für die Therapie des Prostatakarzinoms gut bekannt - Schweißausbrüche, Müdigkeit, Anämie, Gynäkomastie, Unruhe, etc.. Ein ähnliches Krankheitsbild - welches aber subtiler in der Ausprägung - entwickelt der Patient mit LOH oder PADAM. Es muß allerdings darauf hingewiesen werden, daß viele der körperlichen Veränderungen im Alter auch mit den Änderungen anderer Wachstumshormone zusammenhängen können: z. B. Wachstumshormon (GH), Epidermaler Wachstumsfaktor (EGF), Insulin Like Growth Factor (IGF), Melatonin, etc.. 
Generell können aber folgende Veränderungen dem PADAM zugeschrieben werden:

1. Libidoverlust und Verschlechterung der Erektilität, teilweise auch der nächtlichen Erektionen.
2. Psychische Veränderungen mit begleitender Abnahme der physischen und intellektuellen Aktivität, Abgeschlafftsein, Depression und zunehmende Reizbarkeit.
3. Anämie.
4. Abnahme der Körperbehaarung und Hautveränderungen, Verminderung der Muskelmasse und der Leistungsfähigkeit.
5. Abnahme der Knochenmineralisation, welche in osteoporotischen Frakturen resultieren können, Zunahme des viszeralen Fettes.

Patienten, die diese Krankheitsbilder schildern, bzw. mit entsprechenden Symptomen zum Urologen kommen und hypogonadale Laborparameter aufweisen, können als Kandidaten für eine Androgensubstitution angesehen werden.


Androgensubstitutionstherapie

Die adäquate Androgen-Substitution bei hypogonadotropen Krankheitsbildern des Mannes stellt eine pharmakologische Schwierigkeit dar, da einerseits eine Langzeittherapie notwendig ist, andererseits die Halbwertszeit von Testosteron im Serum mit etwa 13 Minuten sehr kurz ist. Die beiden Konsensuskonferenzen die 1991 zu diesem Thema einberufen wurden kamen zu dem Schluß, daß das Ziel einer Androgensubstitution die Erreichung von Testosteronserumkonzentrationen im physiologischen Bereich sein muß. Die Anforderungen für eine ideale Testosteronsubstitution ist allerdings folgende: 
sie sollte das zirkadiane Sekretionsmuster des endogenen Hormones haben
Bereitstellung von physiologischen Konzentrationen - nicht nur von Testosteron, sondern auch von dessen Metaboliten, wie das Dihydrotestosteron (DHT) und Östradiol (E2)
sollte gut verträglich, komfortabel in der Applikation und billig sein

Zur Androgen-Substitution stehen zur Zeit vier Darreichungsformen zur Verfügung: 
als Tablette, als intramuskuläre Depotformulierung, als transdermale Pflasterapplikation und als implantierbare Testosteronstäbchen. Leptin könnte auch als Marker für eine suffiziente Testosteronersatztherapie dienen. In ersten Studien konnte gezeigt werden, daß bei hypogonadalen Männern der Leptinspiegel deutlich höher war als bei gut substituierten Männern. Dieser integrative Parameter könnte zur Therapieüberwachung eingesetzt werden. 

Ad 1) Orale Substitutionsform: 
Die orale Testosteron-Ersatztherapie mittels Testosteron-Undecanoat (z. B. Andriol-Testocaps) hat sicherlich einen Vorteile in Hinblick auf eine angenehme Darreichungsform. Orales Testosteron wird allerdings sehr rasch im Gastrointestinaltrakt absorbiert und über den portalen Kreislauf zur Leber gebracht. Durch diesen „first-pass-effect“ kann lediglich die Aufnahme von 200 mg Testosteron (das entspricht der 30-fachen Testosteronmenge, welche ein Mann täglich synthestisiert) die Synthese- und Abbauleistung der Leber übertreffen, wodurch auch im peripheren Blut Testosteron nachweisbar wird. Somit ist es unerlässlich gleichzeitig zur Medikamenteneinnahme fettreiche Nahrung zu sich zu nehmen. Unter diesen Bedingungen wird bei einer Applikation von 2x80 mg Täglich physiologische Testosteronspiegel im Blut gemessen. Mit der oralen Testosteronsubstitution werden auch physiologische Spiegel von Dihydrotestosteron und Östradiol erreicht. 




Ad 2) Intramuskuläre Testosteronsubstitution: 
Die intramuskuläre Testosteronsubstitution ist eine sehr effektive Therapieform, und stellt die beste Form („Goldstandard“) des Testosteronersatzes darstellte (z. B. Nebido). Der Vorteil liegt darin, dass nur mehr alle 3 Monate eine Injektion von 1000 mg Testosteron Undecanoat verabreicht werden muss. Sowohl die Serumtestosteronspiegel befinden sind über die gesamte Substitutionszeit im physiologischen Bereich, als auch die Metaboliten wie das Östradiol und das DHT liegen im Normbereich. Allerdings kann die intramuskulär verabreichte Androgensubstitution nicht den zirkadianen Konzentrationsverlauf von Testosteron simulieren. Die 4ml ölige Suspension kann zu Schmerzen an der Injektionsstelle führen und teilweise wird eine Aufteilung der Injektionsmenge auf 2 Injektionen empfohlen. Aus meiner Sicht ist dies aber nicht nötig – der Patient sollte aber auf die Schmerzen nach der Injektion vorbereitet werden, dann gibt es keine Probleme.. 

Ad 3) Transdermale Gels und Pflasterapplikationen
Das transdermale Testosteron stellt die physiologischste Applikationsform für die Androgen-Ersatztherapie dar. 
TestoGelist eine Mischung aus Testosteron und Ethanol (zur besseren Resorption) und wird abends oder morgens auf die Haut (Oberarme, Bauch oder Oberschenkel) aufgetragen. Das Präparat ist in Europa als TestoGelmg auf dem Markt und führt zu sehr physiologischen Testosteronspiegeln. Auch die Metaboliten (Östradiol und DHT) liegen schön im physiologischen Bereich. Bei einer spätabendlichen Applikation erzielt man auch mit den Hormonspitzen in den frühen Morgenstunden einen zirkadianen Testosteronrhythmus erzielen.
Testosteronpflaster: In Europa wurde die skrotale Applikationsform vom Markt genommen (Testoderm6mg). Die dermale Testosteronsubstitution (Androderm und 5 mg) ist in Deutschland registriert. 

Ad 4) subkutane Testosteronimplantate
Diese Form der Testosteronsubstitution wird seit Beginn der pharmakologischen Testosteronsynthese angewandt. Die subkutanen Implantaten haben einerseits den Vorteil, daß man mit dieser Applikationsform natives Testosteron verwenden kann und physiologische Serumtestosteronspiegel für 4-5 Monate erreicht. Seit einigen Jahren steht hierfür ein Testosteron Implantat der Firma Organonzur Verfügung. Diese Implantate bestehen aus kristallinem Testosteron und werden rückstandsfrei resorbiert. 6 Stück dieser Implantate a´ 100mg werden subkutan im Hüftbereich appliziert, dazu ist ein kleiner chirurgischer Eingriff in lokaler Betäubung nötig. Vorteil dieser Substitutionsform ist die gleichmäßige Testosteronfreisetzung ohne supraphysiologische Spitzen nach Applikation. Interessant sind auch die niedrigen Therapiekosten.


Zusammenfassung
Letztendlich muss festgestellt werden, dass die Androgenersatztherapie für Patienten sinnvoll ist, die unter einem klaren hypogonadalen Krankheitsbild leiden (z. B. Langzeittherapie von Patienten mit Klinefelter Syndrom. Eine kontroverse Diskussion besteht um die Testosteron-Ersatztherapie beim alternden Mann mit grenzwertig erniedrigten Testosteronwerten und erektiler Dysfunktion. Erste Ergebnisse zeigen, dass diese Ersatztherapie zu einer Verbesserung des Körper-Fettindexes, weiters zu einer Verbesserung der Muskelkraft, der Libido, des Antriebes und auch eine Osteoporosevorbeugung führt, ohne einen signifikanten Effekt auf die Prostatagröße zu haben. In erhöhter Dosierung können Androgene als Kontrazeptivum für den Mann verwendet werden - allerdings stellen diese Substanzen noch eine experimentielle Therapieform dar. 
Die genaue Indikationstellung und die Wahl des richtigen und auch praktikabelsten Androgens stellt nach wie vor eines der interessantesten Themen der Andrologie dar. Das zunehmende Interesse läßt auch auf die entsprechenden klinischen Studien hoffen.